- Danny O. Suclupe Campos
COVID-19: el dilema de los resultados RT-PCR positivos recurrentes en pacientes recuperados
Actualizado: 9 jun 2020
¿recidiva o reinfección?
Existe una creciente preocupación de que los pacientes que se recuperan de COVID-19 puedan correr el riesgo de recidiva o reinfección. La posibilidad de que esto ocurra, es objeto de investigaciones en curso y obliga a los países afectados a generar nuevos datos mediante el replanteamiento de sus criterios de alta hospitalaria, que incluyen, el aislamiento social durante los 15 días posteriores luego del alta recomendado por la OMS, así como la ausencia de anomalías radiológicas con dos pruebas RT-PCR negativas con 24 horas de diferencia. (1)
Se ha informado que algunos pacientes tienen resultados fluctuantes de pruebas RT-PCR positivas para el SARS-COV-2 después de 2 resultados consecutivos negativos. Tal como lo reporta China y Corea del Sur.(1,2) Incluso un estudio italiano reporta un caso de pruebas RT-PCR positivas después de tres pruebas negativas previas en un mes, pero ¿cuál es la explicación a este fenómeno?; respecto a esto, se han planteado varias posibilidades. Una de ellas es la sensibilidad variable de la prueba molecular RT-PCR, lo cual podría repercutir en la discordancia de resultados en pruebas sucesivas de un mismo individuo y donde los resultados falsos negativos podrían tener origen en la recogida y el tipo de muestra. Así, se debe tomar en cuenta que una muestra de lavado bronco alveolar tiene una sensibilidad de 93 %, seguida por las muestras de esputo con un 72%, hisopado nasal con un 63% e hisopado faríngeo con un 32%. (3)
Por otro lado, la recurrencia en los resultados positivos, podría estar relacionada a la probabilidad de que SARS-CoV-2 se presente como una infección persistente con riesgo de reactivación viral muy dependiente del estado clínico, la edad avanzada, el sexo, las comorbilidades y grado de inmunosupresión del paciente. (4) Si bien, el fenómeno de persistencia ya se ha documentado en modelos animales con infecciones de hepatitis viral aguda y encefalitis; también se ha informado en humanos con infecciones por sarampión, donde, la persistencia del ARN viral en múltiples sitios del cuerpo en los niños se mantiene hasta 3 meses después de la infección primaria. (5) Así pues, los informes del Centro Nacional de Enfermedades Infecciosas y la Academia de Medicina en Singapur indican que la eliminación del ARN viral puede prolongarse más de un mes en una pequeña proporción de pacientes con una recuperación prolongada al SARS-CoV-2 pero asintomática con persistencia localizada de ARN viral. (6)
Se deben realizar estudios respecto a la posibilidad de que la persistencia sea una manifestación clínica característica de este nuevo virus y que el riesgo de reactivación del SARS-CoV-2 se deba a la poca comprensión biológica del mismo. (7) Esto implica, conocer qué factores virológicos están asociados y comprender el tiempo de infectividad relacionado con la carga viral. En este contexto, un estudio alemán informó que la presencia del virus infeccioso solo es posible cuando la carga viral es alta y que el aislamiento en cultivo celular solo sea posible en la primera semana de síntomas. Para demostrar la replicación viral activa, el estudio utilizó el ARN mensajero subgenómico del virus, ya que está presente en células infectadas activamente, tomando muestra de esputo y garganta para su extracción. (8) De manera similar, un estudio realizado fuera de China encontró que la carga viral infecciosa de SARS-COV-2 en muestras de garganta y pulmón alcanzó su punto máximo en el cuarto día de la aparición de los síntomas disminuyendo a partir del quinto día en todos los pacientes, excepto, en aquellos con una enfermedad más graves, donde la carga viral comenzó a disminuir a partir de la primera y tercera semana. (9) Esto resalta la importancia de definir cuándo un paciente tratado ya no es infeccioso en relación con la gravedad de la enfermedad.
Aunque la prueba molecular no distingue entre ARN viral y virus infeccioso, puede ayudar a tomar decisiones bajo criterio clínico, relacionando su valor del umbral del ciclo RT-PCR (Ct) con infecciosidad demostrada por cultivo celular. Así pues, se tiene por reportes de casos que un menor valor de Ct indica una prueba positiva con una carga viral elevada infecciosa y viceversa. Esto se demuestra en estudios de Singapur y del Instituto Nacional para el Control y la Prevención de Enfermedades Virales de China, donde los valores Ct menores de 30 y 40 respectivamente definen una prueba positiva con una carga viral viable y cultivable hasta los primeros 11 días de enfermedad.(6,10) Otro estudio ha publicado que la infecciosidad del SARS-CoV-2 en células Vero sólo es posible cuando la prueba RT-PCR tiene un valor Ct inferior a 24 y una duración de síntomas inferior a 8 días.(11) Esta información, como se indicó anteriormente puede servir de guía para decisiones clínicas, sin embargo, es necesario seguir investigando ya que el período de contagio de COVID-19 no se ha establecido con precisión hasta este momento.
En cuanto a la posibilidad de recidiva de COVID-19, se debe considerar el tratamiento farmacológico, especialmente con glucocorticoides. La explicación estaría relacionada con sus efectos inmunosupresores en el organismo, dificultando la eliminación del virus debido a la respuesta inmunológica defectuosa, con tiempos de recuperación más largos y riesgo de infecciones secundarias. No debe descartarse esta posibilidad, ya que todavía no hay suficientes pruebas validadas para determinar si un determinado medicamento o tratamiento está asociado con la reactivación del SARS-CoV-2. (7)
Todavía no se sabe si los pacientes que se han curado corren el riesgo de reinfectarse después de una nueva exposición al virus .Para entender esta posibilidad necesitamos saber si tendremos una inmunidad protectora a largo plazo. Por el momento sabemos por estudios en SARS-CoV que los anticuerpos IgG específicos tienen una duración promedio de 2 años, y disminuyen significativamente después del tercer año, lo cual indica poca probabilidad de una reinfección temprana.(12) A esto se suma uno de los primeros estudios de inmunidad adquirida contra SARS-COV-2 en monos Rhesus. En el que tras infectar a cuatro monos con éste virus y después de recuperarse, los sueros recogidos tuvieron una actividad neutralizadora muy eficaz contra el SARS-CoV-2 en dos de ellos, en los cuales, no se detectó replicación viral alguna en muestras tomadas de hisopos nasofaríngeos y rectales, lo que demuestra la baja probabilidad de una reinfección temprana. Aunque el estudio se encuentra en la fase de pre impresión debe considerarse como modelo hasta que se generen datos serológicos humanos a largo plazo.(13) Además, también se debe prestar atención a los problemas relacionados con las mutaciones del virus, ya que esto, puede suponer un riesgo de reinfección. La inmunidad adquirida en la primera infección, no puede hacer frente a un virus mutado. Esto se ha reportado con mucha frecuencia en otros virus tipo ARN como el virus de la hepatitis C. (14)
Las pruebas disponibles hasta la fecha sugieren que se reevalúen los criterios actuales para el alta hospitalaria o la suspensión de la cuarentena, mediante la adopción de estrategias de tratamiento individualizadas, para garantizar que los pacientes estén completamente curados y prevenir la "recaída" después del alta. También es necesario comprender el fenómeno de la repositividad durante la fase de recuperación, ya que el uso de la prueba molecular a pesar de ser un método sensible al diagnóstico, no distingue entre los virus infecciosos y ácidos nucleicos no infecciosos. Es necesario tener en cuenta la técnica de recogida, manipulación y condiciones de almacenamiento de las muestras, ya que éstas afectan al rendimiento de la prueba.
Los resultados obtenidos hasta ahora parecen indicar que la carga viral a lo largo de la duración del COVID-19 alcanza su punto máximo en torno a la aparición de los síntomas y disminuye en una a tres semanas. También parece existir una relación entre la gravedad de los síntomas y la carga viral, aunque se necesita más evidencia al respecto respaldada con datos clínicos, epidemiológicos y microbiológicos. También se necesitan estudios que diferencien la carga viral (medida por el umbral del ciclo de ensayo de la PCR) y la infecciosidad basada en el cultivo, con diferentes tipos de muestras bajo protocolos estándar. Además se requiere documentación de una nueva infección por SARS-CoV-2 demostrada en cultivo.
Al parecer, por los estudios realizados a la fecha no existe probabilidad de reinfección para contraer SARS-COV-2, por lo menos en un corto plazo. Y aunque hasta ahora no hay evidencia científica suficiente de que personas recuperadas clínicamente aun transmitan este virus, no debe descartarse la posibilidad de una recidiva, especialmente en pacientes graves con sistemas inmunológicos comprometidos, como los adultos mayores con comorbilidades, ya que en esos casos, puede producirse una enfermedad persistente.
Autor: Danny O. Suclupe Campos
Microbiólogo. Universidad Pedro Ruíz Gallo. Facultad de Ciencias Biológicas, Departamento De Microbiología. Lambayeque, Perú.
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Referencias bibliográficas:
1. Lan L, Xu D, Ye G, Xia C, Wang S, Li Y, et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA [Internet]. 2020;323(15):1502. Disponible en: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2783
2. Shin H. South Korea finds patients testing positive post-recovery from coronavirus barely infectious [Internet]. Reuters. 2020. Disponible en: https://reut.rs/3cIMt9v
3. Wang W, Xu Y, Gao R, Lu R, Han K, Wu G, et al. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens. JAMA [Internet]. 2020; Disponible en: https://doi.org/10.1001/jama.2020.3786
4. Ye G, Pan Z, Pan Y, Deng Q, Chen L, Li J, et al. Clinical characteristics of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 reactivation. J Infect [Internet]. mayo de 2020;80(5):e14–7. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.001
5. Lin W-HW, Kouyos RD, Adams RJ, Grenfell BT, Griffin DE. Prolonged persistence of measles virus RNA is characteristic of primary infection dynamics. Proc Natl Acad Sci [Internet]. 11 de septiembre de 2012;109(37):14989–94. Disponible en: https://dx.doi.org/10.1073%2Fpnas.1211138109
6. Academy Medicine of Singapore. Position statement on period of infectivity to inform strategies for de-isolation for COVID-19 patients [Internet]. 2020. Disponible en: https://bit.ly/2UpO3qi
7. Zhou L, Liu K, Liu HG. Cause analysis and treatment strategies of “recurrence” with novel coronavirus pneumonia (COVID-19) patients after discharge from hospital. Chinese J Tuberc Respir Dis [Internet]. 2020;43(4):281–4. Disponible en: https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112147-20200229-00219
8. Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, Seilmaier M, Zange S, Müller MA, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature [Internet]. 2020;581(7809):465–9. Disponible en: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x
9. Woelfel R, Corman VM, Guggemos W, Seilmaier M, Zange S, Mueller MA, et al. Clinical presentation and virological assessment of hospitalized cases of coronavirus disease 2019 in a travel-associated transmission cluster. medRxiv [Internet]. 2020;2020.03.05.20030502. Disponible en: https://doi.org/10.1101/2020.03.05.20030502
10. Xing Y, Mo P, Xiao Y, Zhao O, Zhang Y, Wang F. Post-discharge surveillance and positive virus detection in two medical staff recovered from coronavirus disease 2019 (COVID-19), China, January to February 2020. Eurosurveillance [Internet]. 2020;25(10). Disponible en: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000191
11. Bullard J, Dust K, Funk D, Strong JE, Alexander D, Garnett L, et al. Predicting infectious SARS-CoV-2 from diagnostic samples. Clin Infect Dis [Internet]. 2020; Disponible en: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa638
12. Wu L-P, Wang N-C, Chang Y-H, Tian X-Y, Na D-Y, Zhang L-Y, et al. Duration of Antibody Responses after Severe Acute Respiratory Syndrome. Emerg Infect Dis [Internet]. 2007;13(10):1562–4. Disponible en: https://dx.doi.org/10.3201%2Feid1310.070576
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14. ur Rehman I, Vaughan G, Purdy MA, Xia G, Forbi JC, Rossi LMG, et al. Genetic history of hepatitis C virus in Pakistan. Infect Genet Evol [Internet]. 2014;27:318–24. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.meegid.2014.08.005
