El receptor CD147: Una nueva puerta de entrada para COVID-19

Los primeros estudios encontraron que el virus SARS-CoV-2 puede ingresar a la célula huesped por medio del receptor ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) la cual tendría la función de modificar la angiotensina 2 en angiotensina 1,7. Esta función es clave ya que evita una acumulación de angiotensina 2 en el organismo que debido a sus propiedades inflamatorias podría producir daño renal y vascular.(1) Por su parte, el virus emplea una glicoproteína presente en su envoltura, denominada proteína Spike la cual está conformada por dos subunidades (S1 y S2). Mientras S1 se une a ACE2, S2 se escinde aún más y es activada por la TMPRSS2 (proteasa transmembrana de serina 2 asociada a la superficie del huésped). De este modo, el virus concreta su penetración en la célula infectada.(2)

Actualmente se reconoce que el receptor ACE2 es la principal forma en que el SARS-CoV-2 invade el cuerpo humano. Sin embargo, no sería la única. Con el incremento de estudios en SARS-CoV-2, el 14 de marzo, se publicó una investigación en la web de versiones pre impresas BioRxiv titulada "SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein" presentada por los investigadores de la Cuarta Universidad Médica Militar y liderada por Chen Zhinan.(3) En este estudio, se informa una segunda ruta de invasión del SARS-CoV-2 a través del receptor CD147. Lo cual, representaría un nuevo eslabón en la lucha frente a la enfermedad que produce el virus denominada COVID-19. ¿Pero cuál es el impacto de éste hallazgo? ¿Qué implica que el virus pueda emplear este receptor para su ingreso? Para entender ello, debemos conocer primero al receptor en mención.

El grupo de diferenciación 147 (CD147) o inductor de metaloproteinasa de matriz extracelular (EMMPRIN) es una glucoproteína transmembrana, también conocida como basigina (BSG), debido a que está codificada por el gen del mismo nombre. CD147 es miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas y desempeña un papel en el reconocimiento intercelular. Como receptor de membrana integral de tipo I, CD147 tiene muchos ligandos, como proteínas de ciclofilina, homólogo de unión a reticulocitos de Plasmodium falciparum 5 (PfRh5) e integrinas. Así mismo, desempeña un papel central en la progresión de muchos cánceres al estimular la secreción de metaloproteinasas de matriz (MMP) y citocinas. CD147 además regula la proliferación celular, la apoptosis y migración, metástasis y diferenciación de células tumorales, especialmente en condiciones hipóxicas.(4)

La molécula CD147 se expresa en muchos tipos de células normales, incluidos tejidos adultos y embrionarios con niveles de expresión diferentes. En el sistema nervioso central, el CD147 reciñe el nombre de neurotelina, que se expresa principalmente en las células endoteliales de la barrera hematoencefálica, células epiteliales coroidales y epitelio pigmentario de la retina. Es uno de los marcadores de la formación de barrera hematoencefálica. La maduración celular es consistente y está relacionada con la función de la barrera hematoencefálica normal del cuerpo humano. Además, la molécula CD147 puede participar en la interacción entre las neuronas y las células gliales.

En las últimas décadas se ha demostrado el rol que cumple el CD147 en el desarrollo de infección de varios virus que afectan al ser humano. De este modo, CD147 puede promover el proceso carcinógeno relacionado con el virus de la hepatitis B (VHB) y virus de la hepatitis C, mediante la combinación con ciclofilina A (CyPA). Así mismo, este receptor puede interactuar con la proteína de superficie pequeña del VHB, que promueve la inflamación del hígado y conduce al aumento de aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) en suero.(5) Durante la infección por VIH-1, la CyPA de las células huésped incorpora el virus naciente a través de la interacción con la proteína Gag del VIH-1. A medida que el virus madura para liberar la proteína Gag, CyPA se redistribuye en la superficie del virus y media la adhesión del VIH-1 a las células objetivo al interactuar con los receptores de proteínas expresados ​​por las células huésped. La combinación de CD4 y los receptores de quimiocinas en la célula huésped promueven la fusión del virus y la membrana celular y eventualmente hacen que el virus invada la célula huésped. La molécula CD147 de la célula huésped puede promover la infección de la célula huésped por el virus VIH-1 a través de la interacción con el CyPA asociado al virus.(6)

EL ESTUDIO

En el caso de la infección de la célula huésped por el SARS-CoV-2, se cree que la molécula CD147 puede mediar un mecanismo similar a la invasión del VIH-1 mediante la interacción con CyPA. Por lo tanto, el equipo de investigación de Chen Zhinan analizó esta posible vía para el SARS-CoV-2.

Para ello, Primero realizaron pruebas antivirales in vitro empleando Meplazumab, un anticuerpo humanizado anti-CD147, el cual inhibió significativamente los virus de las células huésped invasoras, con una concentración efectiva media máxima (CE 50) de 24,86 μg / mL e IC 50 de 15,16 μg/ml. Luego determinaron la interacción entre CD147 y la proteina Spike, con una constante de afinidad de 1,85 × 10 −7 M. Las pruebas de co-inmunoprecipitación y ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) también confirmaron la unión de las dos proteínas. Finalmente, se observó la localización de CD147 y la proteína S en células Vero E6 infectadas con SARS-CoV-2 por microscopio inmunoelectrónico. Por lo tanto, el descubrimiento de la nueva ruta CD147-Spike para las células huésped invasoras del SARS-CoV-2 proporcionaría un objetivo crítico para el desarrollo de fármacos antivirales específicos. (3)

CD147, un receptor presente en las células humanas, es una ruta novedosa para la invasión del SARS-CoV-2. Por lo tanto, los medicamentos que interfieren en la interacción de la proteína Spike con CD147 o la expresión de CD147 pueden inhibir la invasión viral y la diseminación entre otras células. Hay estudios que sugieren efectos beneficiosos de la azitromicina en la reducción de la carga viral de pacientes hospitalizados, mediante el mecanismo antes descrito; sin embargo, sus posibles efectos sobre la invasión de SARS-CoV-2 aún no se han evaluado y en la actualidad la evidencia de los beneficios del uso de azitromicina en el tratamiento para el COVID-19 es discordante.(7,8)

Ante este nuevo hallazgo, ahora conocemos el rol de CD147 como objetivo para los coronavirus, pero la real importancia de esto radicaría en el hecho de que este mismo receptor se ha conocido por años como un sitio de ingreso también para el parasito que produce la malaria y es que es precisamente esta molécula en la superficie de los glóbulos rojos la que Plasmodium utiliza para adherirse e iniciar su ciclo infeccioso.(9) Por lo tanto, como se podría imaginar, el bloqueador de anticuerpos frente a CD147 ha existido durante mucho tiempo en forma de varias drogas, las cuales ahora también podríamos utilizar frente a SARS-CoV-2.

Autor:

Microbiologo. Franklin R. Aguilar-Gamboa.

ORCID : https://orcid.org/0000-0003-1943-5613.

Laboratorio de inmunología y virología - Dirección de investigación

Hospital Regional Lambayeque - Perú

# COVID-19, # SARS-CoV-2, # CD147 Antigen, # Basigin, # angiotensin converting enzyme 2

Referencias bibliográficas

1. Alcázar R, M R, Egido J. Angiotensina II: péptido clave en el daño vascular y renal. Nefrología [Internet]. 2003;23:27–35. Disponible en: https://www.revistanefrologia.com/es-angiotensina-ii-peptido-clave-el-articulo-X0211699503029170

2. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell [Internet]. 2020;181(2):271-280.e8. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

3. Wang K, Chen W, Zhou Y-S, Lian J-Q, Zhang Z, Du P, et al. SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein. bioRxiv [Internet]. 1 de enero de 2020;2020.03.14.988345. Disponible en: http://biorxiv.org/content/early/2020/03/14/2020.03.14.988345.abstract

4. Xiong L, Edwards C, Zhou L. The Biological Function and Clinical Utilization of CD147 in Human Diseases: A Review of the Current Scientific Literature. Int J Mol Sci [Internet]. 29 de septiembre de 2014;15(10):17411–41. Disponible en: 10.3390/ijms151017411

5. Yang J, Li C-M, Jiang W-M, Xu X-Y, Wang J, Ding S-S, et al. Involvement of soluble CD147 in the regulation of HCC invasion by active Akt pathway. Int J Clin Exp Pathol [Internet]. 2016;9(8):8774–83. Disponible en: http://www.ijcep.com/files/ijcep0028699.pdf

6. Pushkarsky T, Zybarth G, Dubrovsky L, Yurchenko V, Tang H, Guo H, et al. CD147 facilitates HIV-1 infection by interacting with virus-associated cyclophilin A. Proc Natl Acad Sci [Internet]. 2001;98(11):6360–5. Disponible en: https://doi.org/10.1073/pnas.111583198

7. Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, Wilberschied LA, Kumar J, Tesoriero J, et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA [Internet]. 2020; Disponible en: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766117

8. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents [Internet]. 2020;105949. Disponible en: https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.ijantimicag.2020.105949

9. Zhang M-Y, Zhang Y, Wu X-D, Zhang K, Lin P, Bian H-J, et al. Disrupting CD147-RAP2 interaction abrogates erythrocyte invasion by Plasmodium falciparum. Blood [Internet]. 2018;131(10):1111–21. Disponible en: https://dx.doi.org/10.1182%2Fblood-2017-08-802918