¿IVERMECTINA: Un antiparasitario frente a SARS-CoV-2?

La Ivermectina, compuesto derivado de Streptomyces avermitilis es una lactona macrocíclica con una actividad farmacológica antiparasitaria de amplio espectro, su uso se da desde los años 80 y ha demostrado una alta tasa de efectividad contra diversos nematodos patógenos como Onchocerca sp., Strongyloides stercoralis, Ancylostoma braziliense, A. caninum, Brugia malayi, Gnathostoma spinigerum, Loa loa, Mansonella streptocerca, M. ozzardi y Wuchereria bancrofti, Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis y Trichuris trichiura. Así como ectoparásitos entre los que se encuentran: Pediculus humanus, P. capitis y Phthirus pubis y los ácaros Sarcoptes scabiei y Demodex y larvas de Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax e Hypoderma lineatum. El mecanismo de acción depende de su efecto sobre los canales de iones en la membrana celular. Uniéndose selectivamente y con gran afinidad por los canales regulados por glutamato del ion cloro en las células nerviosas y musculares de invertebrados, produciendo un aumento de la permeabilidad de la membrana celular a los iones cloro con hiperpolarización de la célula, causando parálisis y muerte del parásito. (J Victoria. 2010). Sin embargo, en los últimos años ha demostrado su versatilidad farmacológica al demostrarse potencial antibacteriano e incluso como agente quimioterapéutico, pero principalmente, mediante estudios in vitro en su mayoría, potente actividad antiviral demostrada contra diversos virus como: VIH-1, DEN-V 1-4, Influenza A, Virus del Nilo Occidental y Virus de la encefalitis equina venezolana. (Caly, L. et al.,2020).

A pesar de que los virus ARN se replican en el citoplasma de las células del huésped, el núcleo celular cumple un rol muy importante en etapas claves del ciclo infeccioso como en el caso de VIH-1 e Influenza. Un equipo de investigación, encabezado por S. Yang (Yang et al., 2020) identificó para el caso del VIH que la molécula de ivermectina puede impedir la entrada al núcleo de importantes factores del ciclo de replicación viral, inhibiendo la interacción entre la proteína integrasa (IN) del virus y el heterodímero α/β1 importina (IMP) responsable de la importación nuclear de IN. En caso del Virus del dengue, la ivermectina podría inhibir el ingreso de la proteína NS5 del dengue al núcleo del huésped. Para impedir el ingreso de estas importantes proteínas al núcleo celular, la ivermectina se dirigiría a una proteína del huésped, situada en el citoplasma de las células, la proteína IMPα/β1, que es responsable del transporte de estas moléculas hacia el núcleo de la célula del huésped. Es por ello que la ivermectina puede disociar el heterodímero preformado de IMPα/β1 o impedir su formación.

Tomado y adaptado de: Caly, L. et al. (2020). Esquema de la asctividad propuesta de ivermectina sobre el coronavirus. La ivermectina se une y desestabiliza el heterodímero Impα/β1 evitando así que Impα/β1 se una a la proteína viral (parte inferior) y evitando que ingrese al núcleo.

Como ya se conoce, SARS-CoV-2, el agente responsable de la actual pandemia COVID-19, es un virus de una cadena de ARN de sentido positivo que pertenece a al género Betacoronavirus dentro de la cual entre otros coronavirus humanos (hCoV), se encuentra el SARS-CoV, el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo. Un estudio realizado por Caly, L. et al., 2020, considera que la actividad inhibitoria del transporte nuclear de ivermectina puede ser efectiva contra el SARS-CoV-2, esto debido a que los estudios sobre las proteínas SARS-CoV han revelado un papel potencial para IMPα/β1 durante la infección en el transporte de la proteína de la nucleocápside del SARS-CoV del citoplasma al núcleo, que podría afectar la división celular del huésped. Además, se ha demostrado que la proteína accesoria ORF6 de SARS-CoV antagoniza la actividad del factor de transcripción STAT1 al secuestrar IMPα/β1 en la membrana rugosa del RE / Golgi. Por lo que ha sugerido que la ivermectina podría ser efectiva contra SARS-CoV-2.

Para probar la actividad de la ivermectina hacia el SARS-CoV-2, caly et al. infectaron células Vero/hSLAM con aislados clínicos de SARS-CoV-2 y lo trataron con diluciones en serie de ivermectina . Los resultados de su experimento in vitro demuestran que la ivermectina tiene acción antiviral contra un aislado clínico de SARS-CoV-2, con una dosis única capaz de controlar la replicación viral en 24 a 48 horas, observándose una reducción del 93% y 99,8% del ARN viral asociado a las células, respectivamente. Sin embargo, es necesario mencionar que la concentración de Ivermectina usualmente utilizada es de 200ug/kg alcanzando una concentración plasmática de 40ng/ml, mientras que en el estudio de Caly et. al la concentración utilizada es de 2.5uM lo que equivale a 2200ng/ml, es decir, que el estudio sugiere que se utilice una concentración 50 veces mayor a la dosis normal para alcanzar los niveles plasmáticos necesarios para ejercer un posible efecto sobre SARS-CoV-2.

También se ha presentado la hipótesis de que Ivermectina podría actuar como agente ionóforo (Rizzo, E.,2020), esto debido al analizar la estructura de la molécula y su unión con otras (en un modo de "cabeza-cola") generando un complejo hidrófobo. De esta manera la parte externa del complejo, permitiría transportar iones a través de la membrana viral, lo que en consecuencia determinaría un desequilibrio iónico entre el entorno externo e interno, con la recuperación del agua y la consiguiente lisis osmótica. Esta hipótesis aplicaría para virus como el SARS-CoV-2 virus, sin una cápside proteica y que presentan sólo una envoltura de fosfolípidos en defensa del material genético, donde se insertan sus pocas proteínas y que adquiere en el acto de salir de las células infectadas. Esto permitiría neutralizar el virus en una etapa temprana de la infección; por lo tanto, puede adherirse a las células huésped y entrar para explotar su maquinaria bioquímica para la producción de otras partículas virales.

Ambos estudios exponen que el desarrollo de un fármaco eficaz para el SARS-CoV-2, si se administra a los pacientes en una etapa temprana de la infección, podría ayudar a limitar la carga viral, prevenir la progresión grave de la enfermedad y limitar la transmisión de persona a persona.

Así también, otros estudios sobre Ivermectina (García-Hernández M et al. 2009) han mostrado un potencial favorable para su uso como modulador positivo (inmunoestimulador), tanto a nivel celular y humoral, observándose una respuesta mejorada de linfocitos T e incremento en la concentración de inmunoglobulinas. Lo que sugiere que su administración también implicaría un valioso aporte para pacientes en estadios intermedios de COVID-19.

Los hallazgos expuestos indican un importante potencial de la Ivermectina frente a SARS-CoV-2, hasta la fecha la única evidencia disponible de la efectividad de este fármaco es por su actividad in vitro y aunque aun no hay estudios clínicos aleatorizados que respalden su utilidad en el tratamiento de los pacientes afectados por COVID-19, existen en camino alrededor de 18 ensayos clínicos (clinicaltrial.org) los cuales sin duda repercutirán en el manejo de esta nueva enfermedad. Sin embargo la carrera contra el tiempo juega en contra, y en realidad la decisión sobre su uso o no podría repercutir en salvar o perder muchas vidas. En este sentido, en ensayos realizados en voluntarios se han probado dosis de ivermectina de hasta más de 2000 ug/kg sin producir efectos adversos considerables lo cual indica la seguridad de su uso. Ante ello, en realidad valdría la pena desaconsejar su uso? Cuánto tardarán en ser publicados los ensayos clínicos al respecto?. Está en manos de los clínicos evaluar la evidencia disponible hasta ahora y valorar el riesgo beneficio de su uso.

Autor:

Microbiólogo Jorge Arturo Vega-Fernández

ORCID : https://orcid.org/0000-0003-0073-033X

Universidad Nacional Pedro Ruiz Gallo - Facultad de Ciencias Biológias. Departamento de Microbiología y Parasitología. Lambayeque - Perú

#COVID-19, #SARS-CoV-2, #Ivermectin

Referencias bibliográficas

1. Jairo Victoria Ch. Ivermectina: Sus Múltiples Usos, Seguridad y Toxicidad. Rev. Chilena Dermatol. [Internet]. 2010; 26(4):358-368 https://www.sochiderm.org/web/revista/26_4/1.pdf

2. Yang SNY, Atkinson SC, Wang C, et al. The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin α/β1 heterodimer. Antiviral Res. 2020;177:104760. doi:10.1016/j.antiviral.2020.104760.

3. Rizzo, E. Ivermectin, antiviral properties and COVID-19: a possible new mechanism of action. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (2020). doi:10.1007 / s00210-020-01902-5

4. García-Hernández M et al, 2009. Inmunomoduladores como terapia adyuvante en la enfermedad infecciosa. Medicina Universitaria 2009; 11(45):247-259. https://www.elsevier.es/en-revista-medicina-universitaria-304-pdf-X1665579609481115

5. Smit, M. R., Ochomo, E. O., Aljayyoussi, G., Kwambai, T. K., Abong'o, B. O., Chen, T., ... & Gimnig, J. E. Safety and mosquitocidal efficacy of high-dose ivermectin when co-administered with dihydroartemisinin-piperaquine in Kenyan adults with uncomplicated malaria (IVERMAL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet Infectious Diseases,18(6), 615-626. https://www.researchgate.net/publication/310765386_Efficacy_and_Safety_of_High-Dose_Ivermectin_for_Reducing_Malaria_Transmission_IVERMAL_Protocol_for_a_Double-Blind_Randomized_Placebo-Controlled_Dose-Finding_Trial_in_Western_Kenya

6. Reporte breve nº 17: Uso de ivermectina para el tratamiento de pacientes con COVID-19. ESSALUD. http://www.essalud.gob.pe/ietsi/pdfs/covid_19/ivermectina9_04_2020_ffrev_editado_13_04_20.pdf